Συμμετέχοντες:

Στάθης Αγγελος (angel_stathis@yahoo.gr)

Τσόγιας Ιωάννης (j.tsogias@gmail.com)


Η παρούσα εργασία αποτελεί μια επισκόπηση των βασικών αρχών της θεωρίας ελέγχου και το πώς βρίσκουν εφαρμογή
στα βιολογικά συστήματα είτε άμεσα ("φυσικές" δομές ελέγχου, μοντελοποίηση) είτε έμμεσα (κατασκευή διατάξεων για συγκεκριμένο σκοπό).

Υπάρχουν τεράστιες διαφορές των συμβατικών συστημάτων που ασχολείται η θεωρία ελέγχου σε σχέση με τα βιολογικά συστήματα. Τα βιολογικά συστήματα είναι:
1) Εξαιρετικά μη γραμμικά (και πολλές φορές μη γραμμικοποιήσιμα)
2) Χαοτικά
3) Στοχαστικά
4) Συνδυασμός πολλών λειτουργιών προς μοντελοποίηση διαφορετικής χωρικής και χρονικής κλίμακας.
5) Φυσικά συστήματα, άρα μπορούμε μόνο να υποθέσουμε τη βάση τη λειτουργία τους με απλοποιήσεις και απαλοιφές χαρακτηριστικών τους.

Από τα παραπάνω συνεπάγεται πως η μεταφορά του συμβατικού ελέγχου στα βιολογικά συστήματα δεν είναι εύκολα υλοποιήσιμη. Αλλά μπορεί να γίνει σε ένα επίπεδο, και με συγκεκριμένη μεθοδολογία. Μια πολύ πρόσφατη τέτοια μεθοδολογία είναι η λεγόμενη in-silico που περιλαμβάνει την εξής ακολουθία:

Μετρήσεις => Διαχείριση Δεδομένων => Εξαγωγή Πληροφορίας => Οπτικοποίηση Υποβόσκουσων λειτουργιών => Κατανόηση και Χρήση Ελέγχου για επιθυμητά αποτελέσματα.

Θεωρούμε ότι μερικές βασικές έννοιες αυτομάτου ελέγχου είναι γνωστές στον αναγνώστη (αν όχι μπορεί να ανατράξει στο αντίστοιχο κείμενο στο τέλος της σελίδας ή την παρουσίαση) και εμφανίζονται και στη συστημική βιολογία με το ίδιο ακριβώς νόημα. Δημιουργείται εύλογα το ερώτημα τι προσφέρει ο έλεγχος στον τομέα της συστημικής βιολογίας? Η απάντηση δεν είναι τόσο απλή, αλλά υπάρχει μια λογική. Στη γενική περίπτωση ενώ οι δυναμικές ιδιότητες ενός κυττάρου είναι hard-coded στο DNA, περιβαλλοντικοί και επιγενετικοί παράγοντες επηρεάζουν το κατά πόσο αυτή η πληροφορία είναι προσβάσιμη και το πώς εκφράζεται ένα κύτταρο είναι εν γένει δεκτικό σε εξωτερικές διαταραχές ευκαιρία χειρισμού του προς συγκεκριμένη διαφοροποίησή του ή επίτευξη μιας επιθυμητής λειτουργίας ΑΛΛΑ απαιτείται μια βαθιά γνώση του πότε και πού πρέπει να επιβληθούν εξωτερικές διαταραχές μέσω γνώσης της ελεγξιμότητας και της «χαρτογράφησης» του δικτύου ενός κυττάρου. Επιπλέον, τα περισσότερα φαινόμενα στους οργανισμούς είναι έντονα ταλαντωτικά και αφενός απαιτούν απόσβεση για ομαλότερη ή γρηγορότερη συμπεριφορά και αφετέρου, απαιτείται μελέτη τους στο πεδίο της συχνότητας, γιατί διαφέρει η απόκριση αναλόγως τη συχνότητα της διέγερσης, εργαλεία που μπορεί να προσφέρει ο έλεγχος. Τέλος, το κόστος των πειραμάτων είναι πολύ υψηλό και η ανάγκη για προσομοιώσεις και γνώση a priori είναι επιτακτική.Φυσικά, ο έλεγχος μπορεί μην είναι δυνατό να προσφέρει κάτι, καθώς έχει αποδειχθεί πώς κατά τη χρόνο ζωής ενός κυττάρου, η δυνατότητα ελεγξιμότητάς του μειώνεται.


ctisb1.png



Οι κυριότεροι τομείς που εφαρμόζονται τεχνικές θεωρίας ελέγχου (πέραν του τομέα των BioMEMS όπου αναπτύχθηκε το θέμα εκτενώς από συνάδελφους σε αντίστοιχη εργασία και του τομέα των τεχνητών μελών, όπου τίθενται κυρίως θέματα ρομποτικής κατά κόρον) είναι οι εξής:
~Μεταβολικές Δραστηριότητες
~Cell Signaling
~Φυσιολογία
~Φαρμακολογία

ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΕΣ

Ως μεταβολισμό ορίζουμε το σύνολο των χημικών διεργασιών (συνήθως δίκτυο ενζυμικών αντιδράσεων) που πραγματοποιούνται από έναν οργανισμό με πρωταρχικό σκοπό τη μεταφορά, το μετασχηματισμό και τη χρήση βιο-μοριακού υλικού για τη διατήρηση της ζωής. Αν και ποιοτικά ο μεταβολισμός είναι απόλυτα κατανοητός από τους επιστήμονες, η ποσοτική περιγραφή του είναι πολύ πιο δύσκολη λόγω πολύπλοκης δυναμικής! Τα συστήματα που προκύπτουν από εφαρμογές πχ. του νόμου δράσεως μαζών στις προαναφρθέντες αντιδράσεις είναι εξαιρετικά μη γραμμικά με αποτέλεσμα να απαιτούνται απλοποιητικές παραδοχές για γραμμικοποίηση κλπ. Το πρόσφατα μελετημένο πεδίο της Metabolic Control Analysis (MCA) επιχειρεί να λύσει αυτό το πρόβλημα με steady-state ανάλυση των ενζυμικών δικτύων.

Παρακάτω φαίνεται ενδεικτικά μια μοντελοποίηση της παραγωγής ενέργειας μέσω του ATP, κάποια σχήματα ελέγχου και η απόκριση σε βηματική και σχεδόν βηματική ζήτηση:


ctisb2.png


ctisb3.png

ctisb5.png

ctisb4.png









CELL SIGNALING

Ως cell signaling ορίζουμε τη διαδικασία μεταφοράς πληροφοριών στο (ή προς) το κύτταρο. Έτσι, καθορίζονται οι δραστηριότητες του κυττάρου και η αλληλεπίδρασή του με το περιβάλλον του. Η μεταφορά αυτής της πληροφορίας γίνεται μέσω βιομορίων που αρχικά ενεργοποιούν τους υποδοχείς στη μεμβράνη του κυττάρου (receptors) και εκείνοι με τη σειρά τους αλληλεπιδρούν με ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες. Ολόκληρη η σειρά αντιδράσεων από τον υποδοχέα μέχρι τον πυρήνα ονομάζεται signaling pathway. Όλα αυτά τα μονοπάτια δεν αποτελούν τίποτε άλλο παρά πρόσω ή πίσω, θετικά ή αρνητικά ανατροφοδοτούμενες καταστάσεις.

ctisb6.pngctisb7.png



Ενδεικτικά, οι MAPK είναι μια οικογένεια πρωτεϊνών που εμπλέκεται στη μετάδοση πληροφοριών στα signaling pathways, που συναντούνται σε θηλαστικά, φυτά και μύκητες – ευκαρυωτικά κύτταρα. Ευθύνονται για πολλές δραστηριότητες ενός κυττάρου όπως ο πολλαπλασιασμός, η μίτωση, η διαφοροποίηση, αλλά και για την επιβίωση ή την απόπτωση του κυττάρου εξ’ ολοκλήρου. Η διαδικασία μετάδοσης της πληροφορίας γίνεται μέσω φωσφορυλιάσεων. Ενδεικτικά, μια εργασία επάνω στην ενεργοποίηση αυτών των πρωτεϊνών είναι η ακόλουθη: MAPkinases Activation.
Ο έλεγχος χρησιμεύει επίσης και στη γονιδιακή ρύθμιση, δηλαδή αν, πότε και πόση ποσότητα από μια πρωτεΐνη θα παραχθεί στο κύτταρο.



ctisb8.png



ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η φυσιολογία είναι ένας τομέας που ασχολείται με το πώς βιολογικές δομές δρουν έπειτα από ενεργοποίηση των προαναφερθέντων συστημάτων. Αποτελεί εν γένει μια συστημική προσέγγιση για το πώς λειτουργεί ένας οργανισμός, συνεπώς η μαθηματική μοντελοποίηση και κατ’ επέκταση η εφαρμογή τεχνικών ελέγχου είναι απόλυτα λογική. Η περιγραφή των συστημάτων σε μακροσκοπικό επίπεδο όμως είναι ακόμη πιο σύνθετη γιατί εκτός από τα βιοχημικά φαινόμενα που εμφανίζονται ούτως ή άλλως μικροσκοπικά, εδώ πρέπει να ληφθούν υπόψη και ηλεκτρικά, μηχανικά και υδραυλικά φαινόμενα, που αυξάνουν κατά πολύ την πολυπλοκότητα των προβλημάτων σε όλους τους τομείς. Η ιδανική προσέγγιση θα ήταν η πλήρης περιγραφή του συστήματος με μοντέλα διαρθρωμένα bottom up, δηλαδή από το μικροσκοπικό προς το μακροσκοπικό επίπεδο. Προς αυτήν την κατεύθυνση και μια ενοποιημένη μαθηματική περιγραφή του ανθρώπινου οργανισμού δουλεύει το Physiome Project, στο οποίο ομάδες από όλο τον κόσμο εργάζονται διατμηματικά για εφαρμογή της θεωρίας συστημάτων σε θέματα φυσιολογίας.
Οι κυριότερες εφαρμογές του ελέγχου στη φυσιολογία είναι στην ανάπτυξη τεχνητών νευρώνων (με απώτερο σκοπό τον έλεγχο της λειτουργίας του εγκεφάλου) αλλά και τεχνητών οργάνων όπως το τεχνητό μάτι που ολοκληρώθηκε πρόσφατα, βοηθήματα για την καρδιά, μαγνητικούς καθετήρες, τεχνητό πάγκρεας και πολλά άλλα.




ctisb9.png



ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

Όλοι οι κλάδοι που αναλύθηκαν συνεργάζονται για την καλύτερη κατανόηση της ζωής και των ασθενειών με τελικό σκοπό την καθιέρωση της εξατομικευμένης χορήγησης φαρμάκων (personalized medicine). Με όπλα τη μαθηματική μοντελοποίηση, τη συστημική προσέγγιση και την υπάρχουσα τεχνολογία βιολογικών μετρήσεων εξασφαλίζονται τα αναλυτικά εργαλεία και το ξεχωριστό «αποτύπώμα» κάθε ασθενούς για ατομική + συστηματικά παρεχόμενη θεραπεία αλλά και απόκτηση γνώσης για το κατά πόσο είναι ευάλωτος σε μια συγκεκριμένη ασθένεια. Άρα επιδιώκεται η μετατροπή των θεραπειών από reactive population based που είναι σήμερα σε predictive personalized.

Text and Presentation